Новое серьезное препятствие для CRISPR: отредактированные клетки могут вызвать рак, сообщают два исследования

редактирование ДНК

Редактирование геномов клеток с помощью CRISPR-Cas9 может повысить риск того, что измененные клетки, предназначенные для лечения болезней, будут вызывать рак, сообщают два опубликованных исследования.

В исследованиях, опубликованных в Nature Medicine, ученые обнаружили, что клетки, чьи геномы были успешно отредактированы при помощи CRISPR-Cas9, имеют потенциал для посева опухолей внутри пациента. По словам исследователей из Каролинского института Швеции и фармацевтической компании Novartis, это может заставить некоторые клетки CRISPR стать бомбой замедленного действия.

CRISPR уже уклонился от двух потенциально смертельных пуль: в марте было отменено заявление 2017 года о том, что было выявлено большое количество нецелевых эффектов, а отчет о человеческом иммунитете к Cas9 в значительной степени был отброшен в качестве разрешимого. Но эксперты серьезно относятся к проблеме рака.

Генеральный директор «CRISPR Therapeutics» Сэм Кулкарни сказал, что результаты «правдоподобны». Хотя они, вероятно, относятся только к одному из способов, которым CRISPR редактирует геномы (заменяя болезнетворную ДНК здоровыми версиями), а не к другому (просто вырезке ДНК), он сказал: «Это то, на что нам стоит обратить свое внимание, особенно на то, что CRISPR расширяет большое число заболеваний. Нам нужно провести работу и удостоверится, что отредактированные клетки и возвращенные пациентам, не превращаются в злокачественные».

Другой ведущий ученый по CRISPR, который попросил не называть его из-за участия в компаниях, занимающихся редактированием генома, назвал новые данные «довольно впечатляющими», и выразил обеспокоенность тем, что потенциальный фатальный недостаток в некоторых применениях CRISPR «был упущен».

С другой стороны, документ Novartis был доступен в предварительной форме с прошлого лета, и эксперты CRISPR «не испугались», сказал Эрик Сонтхаймер из медицинской школы Массачусетского университета, занимающийся в исследовательских центрах CRISPR по новым ферментам и внеконкурсным исследованиям и нецелевых эффектам. «Это то, на что стоит обратить внимание, но я не думаю, что это все остановит».

Группа из Novartis и Каролинского института тестировали CRISPR на различных типах человеческих клеток, клетках сетчатки и плюрипотентных стволовых клетках, соответственно. Но, по сути, они обнаружили один и тот же эффект. Обычный CRISPR-Cas9 режет две нити двойной спирали ДНК. Это приводит к тому, что клетка активирует «биохимическую аптеку», созданную геномом p53, которая либо исправляет разрыв ДНК, либо вынуждает клетку самоуничтожиться.

Какое бы ни было действие p53, результат один и тот же: CRISPR не работает, потому что редактирование генома либо сшито или ячейка мертва. (Команда Novartis уточнила, что p53 в семнадцать раз понижает эффективность CRISPR на плюрипотентных стволовых клетках.) Это может объяснить новую находку: CRISPR крайне неэффективен, и только небольшое количество клеток которые подверглись воздействию CRISPR, как правило вирусом, на самом деле изменяют своими геномы как и ожидалось.

«Мы обнаружили, что резка генома при помощи CRISPR-Cas9 привела к активации ... p53», собщила Эмма Хаапаниеми, руководитель исследования из Каролинского института. Это «сильно усложняет редактирование».

Обратная сторона p53, исправляющего изменения CRISPR или уничтожающего измененные клетки заключается в том, что клетки, которые выживают с изменениями, делают это именно потому, что у них есть дисфункциональный p53 и, следовательно, отсутствует механизм «исправь или умри» (англ. fix-it-or-kill-it).

Причина, по которой это может быть проблемой, заключается в том, что дисфункция p53 может вызвать рак. И это не так редко происходит. Мутации p53 ответственны почти за половину случаев рака яичников; 43 процента колоректального рака; 38 процентов рака легких; почти одну треть рака поджелудочной железы, печени и желудка; и четвертую часть рака молочной железы, среди прочего.

Команда Novartis пыталась понять, как это может повысить эффективность CRISPR-редактирования плюрипотентных стволовых клеток. Поскольку этот вид стволовых клеток может превращаться в практически любой вид клетки, он может лечить различные заболевания. Нейробиолог Аямете Кайкас из Института биомедицинских исследований в Кембридже, штат Массачусетс, получил эффективность CRISPR при вставке и удалении кусочков ДНК до 80 процентов. К сожалению, когда CRISPR работал, это было из-за того, что p53 не вызывал проблем с раком.

В результате в документе Novartis делается вывод о том, что «будет важно гарантировать, что геномно-отредактированные клетки имеют функциональный p53 до и после». Команда Каролинского института предупреждает, что p53 и связанные гены «должны контролироваться при разработке клеточных терапий с использованием CRISPR-Cas9».

Источник: statnews.com/2018/06/11/crispr-hurdle-edited-cells-might-cause-cancer/ 

Оставить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :schu: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :njam: :mrgreen: :lol: :laila: :idea: :grin: :gaf: :foto: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!:

Оповещать о новых комнетариях по RSS